前シーズンのフィナーレの場面に続き、ファイナル・シーズンの幕が上がる。地獄から解放され、地上の世界に戻ってきた魂たちが再び人間の命を狙う。この危険な状況を救えるのは、サム、ディーン、カスティエルだけだ。

サム、ディーン、カスティエルはロウィーナのもとを訪れ、邪悪な魂を寄せ付けないよう力を貸してほしいと頼む。すると、意外にもケッチが兄弟たちに手を差し伸べる。

ロウィーナ、サム、ディーンは、地獄のようなひどい事態になってしまわないように、ありとあらゆる手を尽くす。一方カスティエルは、ある思い上がった裏切り行為に対して、それをどうしても許すことができない。

サムとディーンはある少女の謎に満ちた死と、行方不明になっている別の少女について、調査をしていく。主役の一人を演じるシリーズレギュラーのジェンセン･アクレスが、監督を務める。

サムとディーンにとってごくありふれたケースに見えた事件が、とんでもない事態を引き起こすことに。ゲストスターのリチャード･スぺイト Jr.が監督を務める。

カスティエルは、行方不明の若者を懸命に捜し出そうとする。一方、サムとディーンのもとに古い友人が訪ねてくる。

ディーンは単独で事件の捜査に向かう。カスティエルは、神を探そうとしているサムの手助けになりそうな方法を思いつく。

チャックに勝つための方法を捜索し続けるサム、ディーン、カスティエル。やがて予期せぬ場所へと導かれた彼らは、意外な協力者にめぐり会う。

サムとアイリーンは残酷な事実に直面する。一方でディーンとカスティエルは、何とかしてチャックより一歩先んじようと協力し合う。

サムとディーンは、旧友を助けるために出発する。しかし、まるでついに運が尽きたかのように、彼ら自身が救助を必要とする羽目に陥ってしまう。

サムとディーンは、ビリヤードの勝者が全てを得られるゲームに悪乗りする。一方、カスティエルは殺人者を自称する者を追うが、そこには思い掛けない理由が隠されていた。

サムとディーンは緊急の呼び出しに応じ、カスティエル、ジャック、ミルズ保安官とともに異例の救助に協力する。しかし、そこでの状況は痛ましいものだった。そのとき倉庫に姿を現した死神のビリーに、全員が驚かされる。

神よりも優位に立つための鍵を探していたウィンチェスター兄弟は、ジョーの居場所にたどり着く。さらに、ルビーの死とともに葬られていた秘密が明らかになってくる。一方カスティエルは、探求し続けるの兄弟の手助けをするため、ジャックに思いもよらない依頼をする。

サムとディーンは、倉庫の中で森のニンフ（妖精）が暮らしていることに気づく。そのニンフはたとえ何があろうとも、家族を守り抜こうとしていた。

サムとディーンはアマラの捜索に出掛ける。一方カスティエルとジャックは、地元の教会の信者たちを巻き込んだ事件について調べる。

幼なじみが殺害され、殺人事件の調査を依頼されるサムとディーン。あるモーテルの記憶が甦り、とうに解決していたはずの事件が二人を混乱に陥れる。

チャックを倒すための最後の儀式を成し遂げるために、ディーンはジャックと共に出発する。一方、意見の違いからあとに残ることになったサムとカスティエルは、自分たちが抱いた疑問に対する答えを探すことにする。

いよいよ計画が本格的な実行へと動きだし、サム、ディーン、カスティエル、ジャックは一つの同じ目的のために戦う。

一瞬たりとも気が抜けない極めて危険な状況の中、神との戦いが続く。ある懐かしい顔が、追い詰められた兄弟たちの戦いに加わるために戻ってくる。

米国のSFでは最長シリーズとなる「スーパーナチュラル」が、いよいよ完結する。シリーズ最終話、人々を救い、さまざまな悪魔と戦うサムとディーンの最後の旅だ。