レックス・ルーサーを止めようとしたブレイニアック５は瀕死の状態に。彼を救うべく駆けつけたスーパーガールと仲間たちは、ガメムナエと壮絶な戦いを繰り広げる。リバイアサンを倒し、次に立ち向かう相手はレックス。彼はオブシディアンを悪用し、どんなに恐ろしいことをしようとも自分を信奉するように全世界の半数の人々を洗脳していた。兄の危険な企みを知ったレナは、アレックス、ジョン、ドリーマー、ケリー、ブレイニアック５たちに協力する。だがレックスの企みを完全に阻止するには、自らを犠牲にするしかないとスーパーガールは気づいていた。

レックスが、かつてないほど危険な存在になる。レナは自分の兄、レックスの企みを阻止するためにどこまで思い切るべきか、決断を迫られる。一方、スーパーガールと仲間たちは新たな問題に直面する。その問題は彼らが今までに経験したことのない困難なもので、アレックスは精神の限界にまで追いつめられる。

レナとレックスはルーサー・コープの支配権をめぐって争い、スーパーガールは新たな味方を得る。

スーパーガールはファントム･ゾーンからの脱出のチャンスを見いだすが、それはリスクを伴うものだった。一方レナは使命を果たすべくスーパーフレンズに加わるが、ファントムへの対応で仲間たちの考えを受け入れられない自分に気付き、自分がチームの一員となる資格があるのかを悩む。

ニアとブレイニアック５は、ファントム・ゾーンからスーパーガールを救うべく、2009年に遡りカーラの故郷に行く。スーパーガールの救出に必要なアイテムを手に入れなくてはならないが、ブレイニアック５は、自分たちが目立って未来に影響を及ぼしてしまうのを心配していた。しかし、彼らの宇宙船が到着時に墜落してしまい、若き日のカーラが最初に現場にやって来る。一方、キャット・グラントという名の若い記者が、小さな町に何か大きなネタがあるかもしれないと考え、ミッドヴェールに来る。

過去を舞台とするエピソードの後編。若き日のカーラは初めてクリプトナイトの影響にさらされる。ニアとブレイニアック５は宇宙から来た侵略者の罠にはまる。ファントム･ゾーンからスーパーガールが脱出するのを、若き日のキャット･グラントの存在が阻んでしまう。

スーパーフレンズはスーパーガールを救出すべく、危険を顧みずファントム･ゾーンに向かう。しかし、それぞれの具現化された最悪の恐怖が、スーパーフレンズのメンバーたちを襲う。

ナショナル･シティへの帰還を果たしたスーパーガールとゾー＝エルはファントム･ゾーンのことなど忘れ、スーパーヒーローであることを共に楽しむことに決める。しかし、悪いことに彼らの熱心さは裏目に出て、ナショナル･シティに対するまったく新しい脅威を作り出してしまう。

ケリーは、孤児で宇宙人の少年ジョーイと出会う。ジョーイは服役中の兄オーランドに何か悪いことが起きているのではと不安に駆られ、養護施設で問題を起こす。カーラの協力を得て調査に乗り出したところ、刑務所での虐待を発見する。一方、ニアの夢に入り込んだニクスリィは、ニアに取引を持ち掛ける。

低所得者用住宅として確保されていたハイツ地区の建物が突然、巨大企業に売却されることになり、スーパーガールは市を説得するためにオーランドの力を借りる。だがニクスリィが現れて事態は混迷する。一方ニアは、母親のもとで訓練を積む。

スーパーガールたちは、顔なじみのミクシィズピトルクを狙うニクスリィを阻止すべく奮闘する。再び現れたミクシィはスーパーガールたちに、ニクスリィの暗い過去を歌に乗せて説明する。一方レナは、母の過去を調べるためアイルランドにある母の故郷の小さな町を訪れるが、町の人たちの冷たい反応にショックを受ける。

オームフェルの建物が崩壊し、ジョーイを含む大勢の住民が傷ついたことでケリーはやり切れない気持ちになる。しかし、医療崩壊寸前となり人々が苦しんでいるにもかかわらず、ニクスリィとの戦いに忙しいスーパーガールたちは助けに来ない。ケリーのやり切れなさは不満へと変わっていく。自分にも変化が起こせることに気づいたケリーは、己の力を信じ、ガーディアンとして戦う覚悟を決める。スーパーガール、アレックス、ジョン･ディグル、そしてチームの協力を得ながら、ガーディアンは大打撃を受けた地域社会に正義を回復させるべく先頭に立って戦う。

スーパーガールと仲間たちは、勇気をコントロールできる魔法のトーテムをめぐりニクスリィと争う。スーパーガールとニクスリィの戦いによりトーテムは２つに分かれる。それぞれが１つを手に入れるが、勇気を試される試練に先に合格した方が両方を所有できるという。一方、レナは新たに発見した魔女の力を、まだ受け入れることができない。

レナは、ニクスリィから第２のトーテムを奪還しようとするスーパーガールのために、自分の魔法の力を使うべきか迷う。ウィリアムはスーパーフレンズの記事を書こうとするが、記事はスーパーフレンズとアンドレアの両方を満足させられるものでなくてはならず葛藤する。一方ケリーは、エスメが新たな家族を見つけたことを喜ぶが、情勢の悪化により幼い少女の未来は危うくなる。

残りのトーテムをめぐってスーパーガールは、ニクスリィと争い続けていた。しかしウィリアムがニクスリィに拉致され、スーパーガールはナショナル･シティの安全を守ることにもっと積極的に取り組まなければならないと気づく。一方、アレックスは人生最大の難題に直面する。

カーラはキャットコー・メディアの記者として、夢見てきた取材をすることになる。だがインタビューと同じタイミングで街が悪夢の怪物に襲われ、カーラは記者とスーパーガールの両立を続けるべきかで決断を迫られる。ドリーマーはナショナル･シティに現れた悪夢の怪物を倒せる夢のトーテムを探すが、それには姉のメイヴの協力が必要だと気づく。だが姉妹が対面した時、かつての確執がよみがえる。

レックス･ルーサーがニクスリィの味方として現れ、スーパーガールとチームは最悪の敵２人を相手にするという予期せぬ展開に動揺する。一方、アレックスはケリーに完璧なプロポーズをしようと計画するが任務に追われる。

レックスとニクスリィから人々を守り抜こうと決心するスーパーガールは、アレックスとケリーが独身最後のパーティーを開くこともあり、パトロールを強化する。アレックスは任務を気にしつつ、新たな家族と一緒の時間を過ごす。ブレイニアック５は衝撃的な知らせを受け取り、ウィリアムは最新のレックスの記事のことでアンドレアと衝突する。

ニクスリィとレックスに愛する者を連れ去られたスーパーガールたちは、思い切った行動に出る。そして、意外な味方が現れる。

シリーズ最終話。レックスとニクスリィとの戦いに決着をつけようとするスーパーガールのもとへ、過去の仲間たちが駆けつける。一方、アレックスとケリーは結婚式の準備を進める。