フォース・シーズン、第1話。結婚式の後に起きた恐ろしい事故の全容が明らかになる。ヘイリーは、溺れたレイチェルと叔父のクーパーを助けようと、目の前で川に飛び込んだネイサンを見て激しく動揺する。ブルックは、ルーカスと、彼に対する自分の気持ちに正面から向き合おうとする。一方、ペイトンは衝撃的な事実を発見し、兄を殺害した事実を知られることを恐れたダンはデブを激しく非難する。
結婚式後に起きた事故のため、ネイサン、レイチェル、クーパーの命は依然として危険にさらされている。一方、ブルックは18歳の誕生日を迎えるが、ペイトンとの間にわだかまりがあるせいでお祝いは寂しいものになる。ルーカスとカレンは、カレンの妊娠、そして身近にいるもう一人の妊娠を受け入れることにする。一方、ヘイリーは、デブが、過去にある依存症にかかっていたことを知ってしまう。
別れたルーカスとブルックが、バスケットボールの試合後のパーティーで衝突する。ヘイリーは、レイチェルがネイサンを誘惑しようとたくらんでいることに気づき、そのレイチェルは、誰が妊娠しているかを暴露する。一方で、ペイトンは異母兄だという男に連絡を取り、スキルスはレイヴンズの選手として初めて試合に出場することになる。
ペイトンは、ナイトクラブ“トリック”に話題のヒップホップ ラッパー、ルーペ・フィアスコ(本人がゲスト出演)を呼ぶ。ブルックが妊娠しているという噂が広まる一方、ネイサンは今も事故の悪夢に悩まされヘイリーの反対も顧みずバイクを買ってしまう。そんな中、ルーカスは、ペイトンに近づこうとするデレクと衝突する。デブはカレンを裏切り、レイチェルは“マキシム”誌のため、カメラの前でポーズを取る。
ルーカスは、デレクがペイトンに“兄妹”以上の興味を抱いて近づいていることを知り、それに気づいたデレクに脅される。ヘイリーは、ネイサンがデューク大学から奨学金を受け取って以来、彼が離れていくような気がしてならない。一方、ブルックが妊娠したという噂が広まり、レイチェルは、インターネットを使ってブルックと年上の男とのお見合いデートを画策する。デブは、ネイサンに請われ、薬物依存症からの脱却を決意する。
経済的に追い詰められたネイサンとヘイリーは、ダンに助けを求める。ルーカスは、心臓が万全な状態ではないがレイヴンズに復帰し、スキルスと一緒にプレーする。一方、孤独を感じたペイトンは、意外な方法で心を落ち着かせ、ブルックは、新しいボーイフレンドが見かけとまったく違うのを知り、愕然とする。そんな中、マウスは思いも寄らない申し出を受け、ネイサンの前には、彼に興味を抱く紳士、ダンテが現れる。
ブルックは、ファッションショーの準備と新しい恋人への対応に追われている。レイチェルは“マキシム”誌の表紙を飾り、ワン・トゥリー・ヒルは大騒ぎになる。一方、ネイサンとダンテの危険な取引に気づいたルーカスは、バスケットボールへの愛か、ネイサンを取るかという究極の選択を迫られる。ヘイリーはベビーシッターを始めてはみたが、自分には不向きなことを思い知る。デレクは、ペイトンが心の奥にある恐怖心と立ち向かうことを無理強いする。
しつこく迫るデレクを恐れ、ペイトンがルーカスの所に泊まりに来る。だが、その時、ルーカスとよりを戻そうと思ったブルックが彼を訪ねて来る。一方、ダンテに無理な要求を突きつけられ窮地に陥ったネイサンは、助けを求めてダンの所へ向かう。レイチェルは落第点を取ってしまい、ヘイリーに勉強を教えてもらう。そんな中、毎年行なわれるスポーツの晩餐会で、ネイサンがレイヴンズのMVPに選ばれる。
ノースカロライナ州のチャンピオンを決める頂上決戦の日が近づく。コーチのホワイティにとっては最後の試合となり、トゥリー・ヒルの住民の間にも緊張感が漂う。そんな中、ペイトンは自分の気持ちをルーカスに打ち明ける。ヘイリーは、生まれてくる子供が男か女かを知る。一方、ネイサンとルーカスの間で、自分自身の目標とチームの目標について意見が衝突する。カレンはデブに愛のむちを与える。そして、ダンは、ダンテと取引しようとする。
まったく想像もしなかった人物がルーカスの目の前に現れる。それは、死んだはずの伯父、キースだ。一方、妊娠中のヘイリーは、重い合併症を起こし、彼女自身とおなかの子供の命が危険にさらされる。ネイサンは、自分とダンテの間で交わされた取引に対する罪悪感に苦しむ。ダンはキースを殺したことへの償いをしようと決意する。そして、ペイトンとブルックは、自分たちの相違点を認め、仲直りしようとする。
心臓発作を起こした後で、ルーカスは、ペイトンとの恋愛が再燃するかもしれないという淡い期待を胸に学校に戻ってくる。ヘイリーは、事故の原因がネイサンにあったことを知り、ショックを受ける。一方、ブルックとレイチェルは、次の微積分のテストを盗もうとたくらむ。そんな中、ダンは殺人罪で起訴され、デブは薬物依存症のリハビリセンターから脱走する。
もうすぐ卒業生のプロムだというのに、ヘイリーはケガがなかなか治らず苛立っている。スキルスとマウスは、プロムのためにお金を稼ごうとするネイサンの手伝いをする。ブルックは、新しい男の子に近づくためレイチェルを裏切る。ペイトンとルーカスは、二人で幸せになろうと決意する。そして、薬物依存症と闘っていたデブは、命に危険が及ぶかもしれないある選択をする。
トゥリー・ヒル高校の授業で出されたある課題から、ルーカスや他の生徒たちが心の奥底に持つ秘密が明らかになる。大学のことで不安を抱えているスキルスは、ヘイリーに相談する。一方、ネイサンは、デブの自殺衝動を止めようと格闘する。そして、ブルックの新しいクラスメート、チェイスは、ブルックが微積分の試験でカンニングしていることに気づく。
ヘイリーは、盗まれた微積分の試験問題を巡ってブルックと対立する。一方、ルーカスとペイトンは二人の関係を次のステップへ進めようと考える。そして、ペイトンとブルックはまた仲よくなっていく。そんな中、ネイサンは、デブがいないので、スコット家で卒業パーティーを開く。だが、パーティーの最中にネイサンのセックス映像が見つかり彼の過去が暴露されると、みんなはショックを受ける。
プロム当日。トゥリー・ヒルのみんなは、まだネイサンのパーティーからの疲れを引きずっている。パーティーで暴露された映像に激怒したヘイリーは、過去に誰と寝たのかのリストを作るようネイサンに言い渡す。レイチェルは、ブルックと試験問題を盗んだせいで停学になる。一方、ルーカスは、ペイトンにプロムには出ないつもりだと言われて戸惑う。マウスとブルックは“純潔なティーン”としてプロムに参加する。
ルーカスは、1年前に伯父の殺害を目撃したのが誰だったのかを突き止める。一方、プロムに出席しないというペイトンの決断は、恐ろしい結果を引き起こすことに。ネイサンとヘイリーは、プロムではロマンチックな普通のティーンエイジャーでいることを誓い合う。そして、ダンは、自分が犯した殺人事件の目撃者を知られないようにして、カレンの愛を勝ち取ろうとする。
レイチェルと車で無謀な旅をしているマウスから助けを求める連絡が入り、ネイサンたちはテキサス州のハニーグローブに向かう。卒業旅行を兼ねたような旅の間、ヘイリーとネイサンはもう一度プロムの気分を味わい、ルーカスとペイトンは二人の関係をさらに深める。一方、ブルックは、微積分の試験のことでウソをついていたとヘイリーに話す。そして、ネイサンは過去の過ちが残した爪あとに苦しむのだった。
ネイサンは自分の将来に対して不安を覚え、恐怖感すら抱く。自分が過去に犯した過ちが、彼自身ばかりでなくヘイリーにもはね返ってくることを知ったからだ。一方、ルーカスは、伯父キースの殺害を目撃したという謎の人物に接触した後で、ショッキングな事実を聞き衝撃を受ける。ブルックは、チェイスに再会したことで、ペイトンと仲直りしたい気持ちになる。
最近スキャンダルがあったにもかかわらず、ネイサンとヘイリーは仲を深めている。ブルックは、チェイスとの間にもう一度恋の炎が燃え上がるだろうか、と考えていた。ペイトンには、ある大学からとても魅力的なオファーが来る。だが、そのオファーを受ければ、彼女はトゥリー・ヒルを去らなければならない。そんな中、マウスはずっと前に別れたギギに連絡を取り、ルーカスは、ダンが殺人犯だということをカレンに話す。
トゥリー・ヒル高校の卒業式の日がついにやって来る。ブルックは、罪の意識からある重要な決断を下し、ヘイリーは卒業生総代のスピーチを準備する。ペイトンは、カリフォルニアの大学で事前研修を受けることにする。一方、妊娠中のカレンは体に問題を抱えている。ネイサンは、スキャンダルのせいでどの大学からも奨学金を受けられず、将来について考え直そうとする。そして、ルーカスは、ダンが何をしたかという真実をデブに話す。
パワフルなシーズン最終話は、トゥリー・ヒル高校の卒業式。卒業生たちは、ほろ苦い思い出を分かち合い、名残を惜しむ。一方、カレンとヘイリーは産気づき、愛する人に見守られる中、分娩へと向かう。ブルックは意外な人物と再会する。ペイトンは、夏の間、友達から離れることを想像し不安になる。ダンは、自分の犯した罪を償うため、人生を左右する大きな決断を下す。そして、長い旅を通じて分かり合える本当の兄弟になったネイサンとルーカスは、二人でダンに会いに行く。