ファースト・シーズンの最終回で、フィンチは彼をハッキングする“ルート”に誘拐されてしまう。セカンド・シーズンでは、フィンチを失ったリースは、必死でフィンチを捜そうとする。はたしてリースは、フィンチのいない状況下で活動を続行できるのか。そんな時にもマシンは機能し、新たな社会保障番号をリースに提示し続ける。ケン・レオン(『LOST』)が次の「パーソン・オブ・インタレスト(捜査対象者)」役で出演。
マシンのおかげで、誘拐されたフィンチを見つけ出すのも時間の問題だが、同時に、ルーツの衝撃的な過去が暴かれる。だが、その間もマシンは絶え間なく未解決事件に関わる人物の社会保障番号をはじき出し、リースはフィンチと誘拐犯にさらに近づいていく。エミー賞俳優マーゴ・マーティンデイルが、ルーツの過去にまつわる女性役でゲスト出演。
ルートに誘拐されたフィンチが戻ってきたのを機に、リースは再び活動を開始する。復帰後の初仕事は、裕福な家庭の娘、ソフィアを守ること。父親はブラジル外交官で、次期ブラジル大統領選に出馬するとも言われている。リースはソフィアのボディガードになりすまし、それまでで最も手ごわい相手と対決しなければならなくなる。
殺人者の命は守るに値するのか?ある日、マシンがマフィアの手下、ライリーの社会保障番号を示し、ライリーが命の危険にさらされていることが分かる。リースとフィンチは、ライリーの命を守るか、彼を真実の罪を量る「正義の天秤」に掛け運命に任せるか決断を迫られる。だがそんな中、フィンチは思いも寄らない人物に助けを求める。
ニューヨークの市長選まで、あと5日。リースは、市長候補の不正をすっぱ抜いたジャーナリスト、マキシンを守ることになる。これまでも大物を記事に取り上げ、敵の多いマキシンだが彼女は「スーツの男」にも興味を持っていた。フィンチのおかげで、正体を知られずにマキシンに近づいたリース。だが、特ダネを突き止めたマキシンはリースに別れを告げようとする。
マシンが打ち出した最新の社会保障番号は、妻と娘とともに郊外で暮らす一見平凡なマイホームパパ、グレアム・ワイラーのものだった。だが、ワイラーには隠された過去があり、昔の仲間から脅されている。そんな彼を守るため、ゾーイを伴いワイラー家の向かいに引っ越してくるリース。彼は、のどかな田舎の住人を演じるが、慣れない家族ごっこに戸惑いは隠せなかった。
マシンが優秀な心臓外科医、マディの社会保障番号を提示し、フィンチとリースは、マディが被害者ではなく加害者として事件に巻き込まれることを察知する。だが「パーソン・オブ・インタレスト(捜査対象者)」であるマディに、ある人物が罪を犯させようとしていることを突き止めたフィンチとリースは、意外な人物に助けを求める。
マシンが、ダニエル・ドレイクと、その妻サブリナの社会保障番号を提示する。誰かが二人を狙っていて「死が二人を分かつまで」が現実となるのか、それとも二人の中に加害者がいるのか…。フィンチとリースが調査に駆け回るなか、恐るべき事実が発覚し、状況は一変する。
ニューヨークのタクシー運転手、フェルミン・オルドニュスの社会保障番号がマシンに提示される。オルドニュスは真面目に働く運転手だが、なぜか最近預金を全額引き出している。一方、これはタクシー客が犯罪に巻き込まれる事件だという見方もあり、フィンチとリースは、何百人も存在する“タクシーの乗客”という捜査対象者を監視することになる。だが二人の監視能力は、もはや限界に達していた。
FBIが「スーツの男」の捜査に再び力を入れる。新しい捜査対象者は、優秀な成績で工学部を出たアビー・モンロー。アフガニスタンの戦闘で弟を亡くしたアビーは、その後帰還兵を支援する団体で働き、現在は都市計画局に勤務する。アビーの調査を始めて以来、なぜか幸せを感じるリースだったが、そこには、予想できないタフな事件が待ち構えていた。
今回の対象者は、ITに強い天才高校生、ケイレブ・フィップス。フィンチは高校の臨時教師になりすまし彼を守ろうとする。ケイレブを見ていると、フィンチは、天才児扱いされた自分の少年時代を思い出すのだった。一方、拘束されたリースが「スーツの男」だということをFBIが突き止めないように、カーターは危険な行動に出る。
兵士たちとともに刑務所に収監されているリースは、誰が「スーツの男」かを絞り込もうとするドネリー捜査官に尋問を受ける。リースの身元が暴かれることを阻止するために、カーターはFBIとの危ない駆け引きに挑む。その後、リースは古い敵とも新しい敵とも顔を合わせる。一方、ファスコ刑事は、新たな捜査対象者、スーパーモデルのカロリナ・クルコヴァを単独で救うことになる。
新しい捜査対象者は、リースなのか? 大規模なサイバー・テロを指揮する古い知り合いから攻撃の的にされ、捕らえられてしまったリース。爆弾ベストを着けられたリースは、ATF(アルコール・タバコ・火器局)職員を襲い、国防総省の秘密施設に侵入せよという命令を受ける。手遅れになる前にリースを助け出すため、チームは急いで現場に駆けつけるが…。
リースとフィンチの次の捜査対象者は、大学を中退して交流サイトを立ち上げたIT長者、ローガン・ピアース。彼の会社はライバル企業の吸収を続け、200件もの訴訟を起こされている。だが、ピアースは、持ち前の好奇心と高い能力でリースとフィンチの素性を暴いてしまう。そして、ピアースの命を守ろうとする二人の努力を裏切るのだった。
次のターゲットは、ホテルの客室係、ミラ・ドブリカ(ゲスト出演:ミア・マエストロ)。リースとフィンチは、ミラを助けるため急いでホテルに駆けつける。だが、彼女を狙っているのが、客あるいはホテルの従業員かもしれないと気づいた時、二人は、自分たちだけでは対処し切れない人数の敵に囲まれていた。その頃、カーター刑事は、FBIから大きなオファーを受け検討していた。
リースは、政府の情報支援活動部隊に所属し極秘任務に就くセクシーなサマンサ・ショウ(ゲスト出演:サラ・シャヒ)を助けようとする。テロを未然に防ぐためにテロリストを追っていたサマンサが、追われる身になってしまったのだ。しかし、サマンサの隠された能力がリースとフィンチたちの能力と似通っていることで、厄介な問題が起きてしまう。監督は、企画/製作総指揮のジョナサン・ノーラン。
マシンが一度に6人の社会保障番号をはじき出す。リースとフィンチは、あらゆる情報をもとに、オーウェン島にたどり着く。だが、島は嵐のため電気も電話も機能しなくなり、リースとフィンチには、警察署で地元住民たちと嵐を乗り切る以外の選択肢がなくなる。外で嵐が吹き荒れるなか、署内には重い空気が流れる。それは、集まった人々の中に正体不明の殺人鬼が潜んでいるからだった。
マシンが高齢のイカサマ賭博師の社会保障番号を提示する。リースとフィンチは真実解明のため、アトランティックシティに向かい、一見何の変哲もない人生を送る捜査対象者、ルー・ミッチェルの裏の顔を徹底的に調べる。一方、カーターは、ニューヨークで同僚の汚職容疑を晴らそうと捜査を進め、HRの一員をもう少しで特定できるという所まで近づくが、そこに予想外の障害が立ちはだかる。
マシンから有名IT会社に所属する女性幹部の社会保障番号が提示され、フィンチは機密情報を収集するためその会社に潜入する。だが、彼女が会社の利益を一番に考えているのか、会社を内部から破壊しようと企んでいるのか、フィンチには判断ができず立ち往生する。一方、カーターは、同僚に不利な情報を提示するビーチャー刑事の行動にますます不信感を募らせる。
ある日、医学界の著名人に毒が盛られる。リースとフィンチは、彼の死をもたらした毒素が何であるかを特定し、犯人を見つけ出さなければならないが、二人に与えられた時間は24時間しかない。一方、ある情報が内部調査局(IAB)に入る。それにより、ファスコ刑事の過去は暴かれ汚職が発覚し、ファスコ刑事の逮捕が要請されるほど深刻な事態に陥る。
リースとフィンチは、マシンがウイルスに感染して異常な状態に陥り、捜査対象者の社会保障番号をでたらめに出していることに気づく。チームは、カウントダウンを始めたウイルスと闘いながら、家にこもりきりで誰にも姿を見せたことのないIT長者を捜そうとする。またカーター刑事は、カル・ビーチャーを殺した犯人を捜し法の裁きを受けさせようとするが、その動きが犯罪組織のHRに気づかれる。
よく知られた極悪集団からマシンを救済するために、リースとフィンチは団結し意外な人物と手を組む。そして、フィンチと元パートナー、ネイサン・イングラムとの真実の関係が明らかになる。一方、カーターは、ビーチャーを殺した犯人を逮捕し法の裁きを受けさせようと奔走するが、彼女の前には犯罪組織HRが立ちはだかりカーターは窮地に立たされる。シーズン・フィナーレ。最後まで張りつめた緊張感が持続する。