フォース･シーズン最終話、卒業式当日。ミスティック･フォールズは、長年の恨みを晴らし超自然的な運命を全うしようとするゴーストたちであふれ返る。デイモンはゴーストと出会い殺されそうになり、マットとレベッカは、キュアを探すゴーストと戦う。卒業式には皆が集まりゴーストたちが集結し、思いも寄らない人物も現れる。一方、キャロラインは感動的な卒業祝いを受け取り、ボニーは計画どおりこの世界と別の世界との仕切りを閉じる。そんななか、エレナはサルバトーレ兄弟に対してある決断を下し、キャサリンと激闘を繰り広げる。そしてついに、サイラスにまつわる恐ろしい謎に迫る手掛かりが明らかになる。
サード･シーズン最終話で事故に遭い、溺死したはずのエレナ。だがデイモンの血が体内に投与されたため翌朝目を覚ました彼女は、ヴァンパイアに変異するか、完全に死ぬかという恐ろしい選択を迫られる。ステファンは、エレナを救うためボニーとともにあらゆる手段を試みると約束する。レベッカは、深い愛でエレナを包み込むステファンの姿に心を打たれる。一方、デイモンは、そもそもステファンがエレナを死なせたことに対して激怒する。だが、牧師たちがヴァンパイアを拉致し始めると事態は思いも寄らない悲劇へと発展する。
エレナは、ヴァンパイアに変異する時に起きる激しい気分の変化に苦しむ。ステファンとデイモンは、そんな彼女を助けようとするが、最善策を巡り意見が対立する。そして、デイモンは、独自の方法で密かにエレナを支える決意をする。ある日、町にコナーという人物が現れ、調査と称して保安官と市長を訪ねる。だが、ステファンは、彼が危険なヴァンパイア･ハンターであることをすぐに見抜く。一方、ジェレミーとマットは、エイプリルが町に戻り、高校に通い始めたことを知って驚く。エレナは、町の人々の前で理性を失いそうになるが、何とか踏みとどまる。そんななか、デイモンが意外な友人に自分の気持ちを打ち明ける。
ミスティック･フォールズの秘密について調査を続けるコナー。デイモンとクラウスは、ドクター･フェルの協力を得てコナーを尋問するが、その衝突は後に致命的な結果を招く。一方、エレナは、ミスティック･フォールズ高校での最後の１年をなるべく“普通に”過ごそうと決意する。学校でレベッカに会った時は、怒りを爆発させそうになるが、彼女と対立することが極めて危険だということを知り自分を抑える。そんななか、ステファンは、ヴァンパイアになっても人生を楽しめることをエレナに伝えようと、彼女をバイクのツーリングに連れ出す。そして、エレナのことを親身に考えてくれるキャロラインにアドバイスを求める。
ボニーの祖母の後任者として神秘学を教えているシェーン教授に会うため、デイモンはエレナとボニーを連れてホイットモア･カレッジを訪れる。そして、フラタニティ主催の仮装パーティーでは、エレナに獲物の選び方を教える。一方、マットに許しを請おうとしたものの失敗に終わったレベッカは、クラウスから知らされた思いがけない事実に興味を抱く。彼は、強力なヴァンパイア･ハンターの集団に会ったことがあると言う。しかも12世紀のイタリアで。だが、ステファンがもっと衝撃を受けたのは、後に語られるレベッカ自身の話だった。
ステファンとクラウスは、コナーが町にもたらす危険を封じ込めるため、不安定な関係ながらも彼と手を結ぶことを決意する。コナーは、ミスティック･フォールズのダイナーでジェレミー、マット、エイプリルを人質に取り、ヴァンパイアたちを呼び出す。ステファンとデイモンは人質を救出しようとするが、その方法を巡って対立し、エレナは再び二人の板挟みになる。コナーを殺そうと一斉攻撃を提案するデイモンと「僕を信じろ」と言い地下通路からダイナーに侵入するステファン。結局一人でコナーに立ち向かうことになったエレナは、泣きながらデイモンとステファンに怒りをぶつけるのだった。
エレナが、恐ろしい幻覚のため混乱状態に陥る。同じような症状の経験を持つクラウスは、彼女に何が起きているのかを理解していたが、暴走を止めるためには手荒い手段も使わなければならなかった。その頃、デイモンとボニーは、シェーン教授から昔の魔女の話と呪いを解く方法を聞かされる。だが、マットが突き止めた教授に関する事実を知り、デイモンは教授に対して不信感を抱き始める。そんななか、エレナは、つらい心の内をステファンに打ち明けていたが、ヴァンパイアに変異してから自分の気持ちに変化が起きていることにも気づいていた。
苦しい時期を過ごしているステファンとエレナを見て、キャロラインは彼らを支えるために最善を尽くすことを決意する。デイモンは、シェーン教授の正体を暴くためステファンに助けを求めるが断られる。彼はクラウスとある計画を進めていたからだ。一方、毎年恒例のミス･ミスティック･フォールズのコンテストでは、エレナとキャロラインがエイプリルにドレスのアドバイスをする。そんななか、ある事実を突き止めたデイモンはシェーン教授に詰め寄り、ジェレミーは鮮烈な悪夢に不安を感じてマットに助けを求める。オリンピック金メダリスト、ガブリエル･ダグラスがゲスト出演。
エレナに関するある疑惑をステファンから提言され、その真偽を確かめずにはいられなくなるデイモン。二人は、デイモンの元恋人の一人であるシャーロットを始め、1942年にニューオーリンズを訪れた時の出来事を覚えている人物を探すため、現在のニューオーリンズを訪れる。一方、サルバトーレ兄弟が町を離れている間、女子会を開いて楽しい夜を過ごすエレナとキャロラインとボニー。だが、エレナがキャロラインとボニーに衝撃的な事実を打ち明けると、二人から笑顔が消えてしまう。
“冬のワンダーランド”という祭りが開かれ、ミスティック･フォールズの町は にわかに活気づく。その頃、タイラーは、クラウスとそのハイブリッドたちに対してある計画を企てていたが、ステファンとキャロラインは全力を尽くしてクラウスの計画実行を阻止しようとする。一方、エレナとデイモンは、ギルバート家の湖畔の別荘に行き、ボニー、シェーン教授と共に、内面から湧き起こる悪の衝動に打ち勝とうとするジェレミーの手助けをする。だが、シェーン教授から聞く魔術師の話はあまりに衝撃的で、皆は言葉を失う。
ミスティック･フォールズ高校に、レベッカが不意に現れる。キュアを探している彼女は、ステファン、エレナ、キャロラインを校内に閉じ込め、自分が眠っていた間の出来事を聞き出そうとする。だが、暗示をかけられたエレナが予想もしなかったことを話し出し、それを聞いたステファンは深く傷つく。一方、ボニーの父親ルディ･ホプキンスが暫定市長に就任するが、ボニーは、突然父親ぶる彼を迷惑に思う。また、彼女は自分のことを多く話しすぎたため、身の危険にさらされる。そんななか、デイモンとマットは、湖畔の別荘で、ハンターとしての能力を高めるためにジェレミーを鍛えていた。
ジェレミーは、マットの命を危険にさらしてまで自分をコントロールしようするクラウスに、激怒する。ジェレミーは、クラウスの新しいヴァンパイアたちと戦うために準備を着々と進めていたが、コールが先にヴァンパイアたちを倒してしまう。そして、コールは、キュア探しを諦めさせるためには手段を選ばないと皆の前で宣言する。一方、レベッカは、ステファンと自分がかつて親しかったことを思い出させ、彼と同盟関係を結ぼうとする。エレナはジェレミーの安全を確保する方法についてクラウスと話し合うが、全く予期しなかった敵の登場に対抗して、ある大胆な計画を思いつく。
コールの活動を阻止してジェレミーを守ろうとするクラウスは、レベッカに協力を断られ、ステファンに助けを求める。一方、ミスティック･フォールズで起こる暴力行為に終止符を打とうと過激な手法を使う父親のホプキンス市長にボニーが抗議する。そんななか、ジェレミーに恐ろしいことをさせようとエレナが計画していることを知り、ステファンは衝撃を受ける。高校で開かれる予定だった1980年代のダンスパーティーは、ホプキンス市長によって中止になる。残念がるレベッカを励ますために、ステファンは彼女を喜ばせるアイデアを思いつく。
シェーンが、レベッカたちをノバスコシア州の海岸沖の無人島に案内する。シェーンは、この島にキュアが隠されていると信じているからだ。島の内部へと進む間、レベッカとエレナは、激しい敵対心を終始あらわにし、ステファンは懸命に気を配り平穏を保とうとする。シェーンが自分たちを罠にはめたと気づいたデイモンは、シェーンを激しく非難し始める。そして、ボニーとジェレミーはハンターの印の意味を解読しようと試みる。一方、ミスティック・フォールズでは、タイラーがクラウスと対立し、彼らの争いに巻き込まれたキャロラインが傷を負う。
無人島で、ヴォーンというハンターと醜い争いを繰り広げるデイモン。ヴォーンはザ･ファイブの１人だった。そして、再び人間になるという可能性に一筋の望みを掛けるステファンは、自分の正直な気持ちをエレナに告白する。だが、キュアについての驚くべき情報が突然明らかになると、皆の間でにわかに緊張感が高まる。そんななか、ジェレミーは、何が現実で何が幻覚なのかをボニーに教える。一方、ミスティック･フォールズでは、キャロラインとタイラーがクラウスの力を借り、ハンターの剣に仕掛けられたダイヤル錠の解読に成功していた。
ステファン、エレナ、ジェレミーがミスティック･フォールズに戻る。彼らが帰還すると、キャロラインは真っ先にエレナの精神状態を心配する。ステファンも、ドクター･フェルとマットに助けを求める。そして、まだ無人島に留まっているデイモンは、憂うつなニュースをレベッカに伝えるが、彼女の意外な反応に驚く。一方、デイモンとレベッカは、最近起きた予想外の出来事についてヴォーンから聞かされる。また、ボニーはシェーンの計画の全容を暴露し、皆を恐れさせる。そんななか、デイモンに懸命に支えられてきたエレナが、ある計画を思いつく。
エレナの行動に変化が起き、皆が心配する。ステファンとデイモンは、彼女にとって一番いいのは通常の学校生活に戻ることだろうということで同意する。キャロラインは、エレナがチアリーダー部に再入部することに決めたと聞き、驚きながらも歓迎する。だが、エレナの危険な行動を目の当たりにしてショックを受ける。一方、キュア探しを諦めないデイモンとレベッカは、協力し合って活動するが、時としてデイモンの余計なアドバイスがレベッカを油断させていた。そんななか、退屈していたエレナはパーティーを開いて大騒ぎをするが、それがいつの間にか見苦しい争いになってしまう。
エレナにはミスティック･フォールズをしばらく離れる必要があると感じたデイモンは、彼女をニューヨークに連れていく。1970年代、デイモンがパーティーに明け暮れ過ごした場所だ。同じようにニューヨークにやって来たレベッカは、エレナが密かに抱いている計画を知り感心する。地下クラブで快楽を求めていたデイモンの生活と、デイモンとレクシーとの複雑な出会いがフラッシュバックする。一方、キャロラインとステファンは、自分たちに協力してサイラスを追うことがクラウスにとっての最優先事項だと彼を説得する。そんななか、ボニーは現実を理解し正しい行いをしようと努力する。デッド･サラが出演/演奏。
エレナとレベッカは、キャサリンを捜すため、ペンシルベニア州の小さな町にやって来る。驚いたことに、エレナは、そこで古い知り合いのイライジャと再会する。ステファンとデイモンは二人ともエレナの精神状態を心配し、最善策を探ろうとするが、エレナは、そんな彼らの援助をなぜかきっぱりと断る。そして、ステファンから、予想もしなかった未来の計画を聞かされたデイモンは戸惑い、どう反応していいか分からなくなる。一方、ミスティック･フォールズでは、キャロラインにしぶしぶ助けられたクラウスが、サイラスの力を新たに知ることになる。
イライジャは、ある決断をしてクラウスを激怒させ、レベッカには人生をも左右するような試練を与える。一方、完璧なプロムの夜を過ごすために入念な計画を立てたものの、まんまとエレナに邪魔されたキャロラインは、それを面白がるクラウスに助けを請うことにする。デイモンとステファンは、エレナの理解を得ようとそろってプロムに参加するが、二人の努力も空しく収拾のつかない夜になる。また、思いもよらないエレナの攻撃に驚いたマットは、レベッカに助けを求める。そんななか、ボニーが恐ろしい事実を発見し、クラウスはすべてを変えてしまうかもしれないメッセージを受け取る。
クラウスは、彼を倒す企てが進んでいるという謎のメッセージに従って、昔住んでいたニューオーリンズに出向き、魔術師に導かれて元弟子であるマルセルに再会する。マルセルはカリスマ的ヴァンパイアで、ニューオーリンズで暮らす人間とヴァンパイアすべてを完全に支配している。一方、イライジャは、弟の手助けをしようとクラウスの後を追い、家族の過去を知るためにフレンチクオーターに来ていたヘイリーがソフィーという魔女の手に落ちたことを知る。そんななか、ミスティック･フォールズでは、デイモンとステファンがエレナのためにある計画を進め、キャサリンは自分の弱みをレベッカに打ち明けていた。
デイモンとステファンは、エレナに人間らしさを取り戻させるため荒療治を試みる。キャロラインは、二人の荒療治を邪魔しようとするが、それが裏目に出て悔しい思いをする。そして、エレナに見くびられていたサルバトーレ兄弟は、意外な人物に応援を頼んでいたことが明らかになる。一方、レベッカは、マットから人生の選択についてアドバイスを受け、そのお返しに彼を助けようとする。キャロラインはクラウスに遭遇するが、事態は複雑になりキャロラインは危険な目に遭う。そんななか、ボニーは、キャサリンにある提案をするが、それがお互いの利益になることをなかなか信じてもらえない。
刻々と近づく卒業の日。キャロラインは、エレナの気を紛らわせるために、卒業式の案内状を発送するなど単純作業に集中させようとするが、エレナは強迫観念から逃れられずにいる。フォーブス保安官は、患者が何者かに襲われ続けている病院にデイモンとステファンを呼びつける。一方、ボニーは、キャサリンに手伝わせてサイラスを倒す計画に固執している。そんななか、ミスティック･フォールズの町では、激しい強風によって停電が起こり、突然ゴーストが現れる。そして、ゴーストの中には、善意で現れるものもいれば、復讐に燃えるゴーストもいる。
